La mutazione BRCA

  • Il tumore dell’ovaio

    Il tumore dell’ovaio è spesso inappropriatamente considerato un’entità singola. In realtà si tratta di un insieme di lesioni classificate in tipi e sottotipi a seconda delle caratteristiche anatomo-patologiche (istotipo). La prima distinzione è tra epiteliale e stromale a seconda della cellula da cui prende origine e la seconda tra benigno, maligno (invasivo) e a basso potenziale di malignità (borderline). Le lesioni benigne, prevalentemente cistiche, dell’ovaio sono la stragrande maggioranza e molto frequenti nelle giovani donne. 

    Il tumore maligno più comune (adenocarcinoma sieroso) si presenta solo nel 1% dei casi. Ovviamente il trattamento delle lesioni benigne nelle giovani donne deve essere sempre conservativo, rispettando non solo l’utero e l’ovaio sano ma anche l’ovaio su cui la lesione si manifesta. Il trattamento conservativo deve essere sempre garantito anche nelle donne con tumore ovarico borderline che siano in età fertile. 

    Oggi sappiamo che un trattamento conservativo può essere proposte anche in donne con un tumore ovarico maligno se in età fertile, nella speranza di poter offrire loro la possibilità di una futura gravidanza. La gestione del singolo caso, soprattutto per i tumori borderline e, a maggior ragione, per i tumori maligni deve essere accorta e accurata e, a nostro giudizio, effettuta da un’equipe altamente specializzata e multidisciplinare che possa far comprede alla paziente la complessità del quadro, le opzioni di terapia e offrire il sostegno necessario nella scelta della terapia e nel successivo monitoraggio post-trattamento.
  • La mutazione BRCA

    Il tumore ovarico è la più importante causa di morte per neoplasia dell’apparato genitale femminile. In Italia ogni anno vengono diagnosticati circa 5000 nuovi casi di tumore ovarico, pari a circa il 3% del totale dei tumori diagnosticati tra le donne. Si stima che nel corso della vita 1 donna su 76 possa ammalarsi di tumore ovarico.


    E’ una malattia causata dalla combinazione e interazione di diversi fattori di rischio, di cui quelli più conosciuti sono sicuramente di tipo genetico e familiare.

    Una storia familiare di malattia, cioè la presenza all’interno della stessa famiglia (materna e/o paterna) di uno o più casi di tumore del seno o dell’ovaio, rappresenta uno dei principali fattori di rischio di contrarre un carcinoma ovarico.

    Oltre al rischio familiare però, studi condotti negli ultimi 20 anni hanno dimostrato che dal 15 al 25% dei tumori ovarici sierosi (la variante più frequente) sono dovuti alla mutazione genetica di 2 geni:  BRCA1 e BRCA2 ( acromimo inglese che sta per “Breast Cancer 1 e 2”, dal momento che all’inizio della loro scoperta si osservò come la loro mutazione fosse presente in alcuni tipi di tumore alla mammella).

    BRCA1 e BRCA2 sono due geni  che controllano la proliferazione cellulare ed il riparo del DNA.

    La mutazione di questi geni comporta una perdita della normale azione di riparo del DNA e del controllo sulla proliferazione cellulare con conseguente rischio di sviluppare un tumore della mammella o dell’ovaio.


    Successivamente alla scoperta di BRCA1 e BRCA2 sono stati sviluppati percorsi di prevenzione per l’identificazione e la gestione clinica dei soggetti ad alto rischio di alto rischio di sviluppare un tumore all’ovaio o alla mammella nel corso della vita.


    Studi recenti di popolazione hanno evidenziato che le pazienti affette da carcinoma ovarico presentano una prevalenza di varianti patogenetiche costituzionali BRCA >10%, indipendentemente dall’età alla diagnosi e dalla presenza di storia familiare per tumore della mammella/ovaio.


    La prevalenza di tali varianti patogenetiche aumenta nelle pazienti con carcinoma ovarico sieroso (17-20%), nelle pazienti con carcinoma sieroso di alto grado (23-25%) e nelle pazienti platino-sensibili (30-40%).

    Inoltre, circa il 25% delle portatrici di variante patogenetica BRCA hanno una diagnosi di carcinoma ovarico ad un’età superiore ai 60 anni.


    Studi retrospettivi suggeriscono che le pazienti affette da carcinoma ovarico, portatrici di una variante patogenetica ereditaria BRCA, presentano una prognosi significativamente più favorevole, predittiva di sensibilità farmacologica a combinazioni terapeutiche contenenti derivati del platino.


    Inoltre, è stato dimostrato che mutazioni dei geni BRCA, costituzionali o somatiche, rappresentano un biomarcatore predittivo di sensibilità al trattamento con inibitori dell’enzima Poli(ADPribosio) Polimerasi (PARP), che interviene nella riparazione del DNA danneggiato a singolo filamento, nelle pazienti affette da carcinoma dell'ovaio in fase avanzata.


    L’efficacia dei PARP inibitori come opzione terapeutica nel carcinoma dell’ovaio si realizza attraverso un meccanismo di “letalità sintetica” in presenza di una concomitante perdita di funzione dei meccanismi di riparazione del DNA a doppio filamento mediante ricombinazione omologa (HR), nei quali le proteine BRCA 1 e BRCA 2 svolgono un ruolo essenziale.


    Studi clinici hanno portato nell'ottobre del 2014 alla registrazione da parte dell’Agenzia Regolatoria Europea EMA (European Medicines Agency) dell’uso del PARP-inibitore olaparib come terapia di mantenimento nelle pazienti con recidiva platino-sensibile di carcinoma ovarico epiteliale sieroso di alto grado, di carcinoma delle tube di Fallopio e di carcinoma primitivo del peritoneo.


    Chi dovrebbe sottoporsi a consulenza genetica?

    Sulla base di queste evidenze è consigliabile considerare l’invio al test BRCA tutte le pazienti affette da carcinoma epiteliale ovarico non mucinoso e non borderline, di carcinoma delle tube di Fallopio e di carcinoma peritoneale primitivo sin dal momento della diagnosi.


    Hai già ricevuto diagnosi di mutazione genetica?

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