Il Tumore ovarico borderline

  • Il Tumore ovarico borderline

    Tra le patologie oncologiche in età fertile spiccano i tumori ovarici borderline, che rappresentano una categoria di neoplasie delicata, in cui il ginecologo oncologo vive la dicotomia tra la giovane età delle pazienti spesso con desiderio di prole e il rischio oncologico.
    Epidemiologia
    I tumori ovarici borderline (BOT) comprendono circa il 15-20% di tutte le neoplasie ovariche di origine epiteliale, con un’incidenza che si attesta a 1.8-4.8 su 100.000 donne per anno; i borderline si differenziano dai carcinomi ovarici per quanto riguarda la distribuzione degli istotipi tumorali, la prognosi eccellente, il basso stadio FIGO, la giovane età di incidenza, l’alto tasso di infertilità associata e una minore frequenza di mutazione dei geni BRCA.

    Un relativo aumento di incidenza dei BOT è stato osservato negli ultimi anni, probabilmente legato ad una duplice componente: da un lato una più accurata diagnosi patologica e ad una modificazione dei fattori di rischio correlati allo sviluppo dei BOT.
    A questo proposito sembrerebbe non sussistere un effetto protettivo dei contraccettivi ormonali , mentre le terapie correlate alla stimolazione ovarica per infertilità sembrerebbero essere secondo alcuni Autori associate allo sviluppo di BOT.

    L’istotipo più frequente è il sieroso (55%), seguito dal mucinoso (40%, molto più rappresentato rispetto all’istotipo mucinoso nei carcinomi ovarici); il restante 5% è occupato da istotipi meno comuni.
    IL 75% dei BOT vengono diagnosticati in stadio iniziale.
    Caratteristiche dei diversi istotipi

    BOT sierosi:
    Vengono suddivisi tra BOT sierosi tipici (90%) e BOT con pattern micropapillare (5-10%).
    I BOT sierosi  sono spesso (circa 35% dei casi) associati ad impianti peritoneali invasivi o non-invasivi; in genere gli impianti invasivi sono associati al pattern micropapillare.

    BOT mucinosi:
    Vengono suddivisi in BOT mucinosi di tipo intestinale o di tipo endocervicale. I BOT mucinosi di tipo intestinale non si presentano con impianti peritoneali; i BOT di tipo endocervicale hanno un comportamento più simile ai BOT sierosi e potrebbero presentarsi associati ad impianti peritoneali.

    BOT meno comuni:
    Tra gli istotipi di BOT meno comuni ricordiamo: BOT endometrioidi, a cellule chiare, a cellule transazionali, tumori epiteliali misti.

    Prognosi : 
    Generalmente eccellente.
    La recidiva avviene circa nell’11% dei casi; tra le recidive, il 20-30% dei casi mostrano una trasformazione maligna.
    Tra i fattori prognostici negativi si riconoscono:
       -    Istotipo
       -    Stadio
       -    Presenza di impianti peritoneali (per i BOT sierosi)
       -    Pattern micro papillare
       -    Microinvasione

    Diagnosi :
    Il 30% delle pazienti è asintomatico al momento della diagnosi; il 50-60% presenta sintomi aspecifici (algie addominali, distensione addominale), il 10% presenta irregolarità mestruali.
    Lo strumento diagnostico più accurato nella diagnosi dei BOT è l’ecografia. Differenti istotipi di BOT sono caratterizzati da quadri ecografici estremamente diversi.

    I BOT sierosi sono in genere formazioni uniloculari-solide, caratterizzati dalla presenza di papille (tessuto solido aggettante all’interno di un lume, dell’altezza ≥ 3 mm) vascolarizzate all’esame color doppler.
    I BOT mucinosi di tipo endocervicale hanno una aspetto ecografico simile ai sierosi, possono essere multiloculari, generalmente di piccole dimensioni.

    I BOT mucinosi di tipo gastrointestinale si presentano in genere con grosse formazioni multiloculari (loculi > 10), unilaterali. In caso di formazioni cistiche bilaterali con queste caratteristiche, sospettare un secondarismo da tumore del tratto intestinale, delle vie biliari.

     L’ecografia consente una visione dettagliata della pelvi e consente spesso di individuare, oltre alla formazioni ovariche, anche gli impianti peritoneali.

    La diagnosi ecografica specifica di BOT (vs carcinoma ovarico oppure vs formazioni benigne come teratomi ed endometriosi) può risultare talvolta difficile anche per un ecografista esperto. Le altre metodiche di imaging (TAC, MRI, PET), non sono dirimenti, e possono trovare un impiego in caso di sospetta malignità per escludere la presenza di localizzazioni extraovariche.

    Per quanto riguarda l’utilità dei marcatori tumorali, il CA125 è generalmente positivo soprattutto nei BOT sierosi; nei BOT mucinosi è spesso elevato il valore del CA 19.9. Come è noto però in età fertile il valore del CA125 può fluttuare in relazione alla fase del cicli mestruale, alla presenza di stati infiammatori e di patologie benigne (ad esempio endometriosi). Per ovviare al problema dei falsi positivi sono stati testati diversi nuovi markers e, negli ultimi anni, HE 4 (Human epididymis secretory protein 4) si è rivelato utile nel distinguere tra borderline e formazioni benigne.

    BOT sierosi



    BOT mucinosi di tipo intestinale



    Gestione dei tumori ovarici borderline : 
    La maggior parte delle diagnosi avviene in pazienti in età fertile.
    I dati presenti in letteratura mostrano che l’approccio chirurgico conservativo è sicuro e fattibile nei BOT in tutti gli stadi. Nei rari casi in cui l’approccio conservativo non è praticabile a causa del massivo coinvolgimento ovarico bilaterale, è raccomandata per lo meno la conservazione dell’utero, così da consentire il successivo ricorso a tecniche di fecondazione assistita.
    Le recidive dei BOT sono generalmente locali a livello annessiale, il che consente una gestione chirurgica conservativa anche della recidiva.
    In pazienti sottoposte a plurimi interventi di enucleazione di cisti BOT, va considerata una consulenza con lo specialista in fecondazione assistita per eventuale pianificazione della preservazione di ovociti o di tessuto ovarico.  Nel nostro Centro tale gestione è concordata con gli specialisti degli Istituti Clinici Zucchi che affrontano il counselling con la paziente e provvedono al prelievo e stoccaggio del materiale biologico.
    La condotta che generalmente seguiamo nel nostro Centro è di proporre poi il completamento chirurgico (per lo meno l’annessiectomia bilaterale) nelle pazienti con pregresso BOT una volta completato il desiderio di prole, in genere oltre i 45 anni, in modo da ridurre il rischio non solo di recidiva, quanto di trasformazione maligna.
    L’approccio chirurgico è generalmente laparoscopico, associato a minore morbidità e minor formazione di aderenze (importante per preservare la fertilità).

    Trattamento post-operatorio :
    Allo stato attuale non vi è alcuna evidenza che una chemioterapia adiuvante possa ridurre il tasso di recidiva e quindi migliorare la sopravvivenza nelle pazienti sottoposte a chirurgia per BOT.
    La risposta alla chemioterapia tradizionale non è soddisfacente, il che può essere spiegato da una bassa attività mitotica cellulare.
    Più del 90% dei BOT sierosi esprimono recettori per gli estrogeni, ma vi sono scarse esperienze in letteratura di trattamento con tamoxifene, leuprolide e anastrazolo. 
    Non è ancora nota l’efficacia nei BOT dei nuovi chemioterapici antiangiogenetici. E’ noto che i BOT sierosi mostrano spesso mutazioni a carico di KRAS e BRAF; studi futuri potrebbero valutare l’efficacia dei MEK inibitori o di altre terapie target nel prolungare il disease-free interval o l’overall survival nelle pazienti con malattia avanzata.

    Trattamento dell’infertilità : 
    In letteratura viene riportato un tasso di concepimento spontaneo dopo terapia conservativa del 50%.
    L’infertilità è comunque elevata: circa il 35% delle pazienti ha una storia di infertilità precedente all’intervento chirurgico. La chirurgia per BOT può determinare infertilità post-operatoria per la formazione di aderenze o per la deplezione del patrimonio follicolare.
    Le pazienti sottoposte a stimolazione ovarica per infertilità mostrano una maggiore incidenza di BOT e, nei trial con lungo follow up (>10 anni) mostrano una predisposizione maggiore allo sviluppo di carcinoma ovarico.
    Allo stato attuale, finché non saranno disponibili dati più precisi in merito, tutte le pazienti con desiderio di prole dopo terapia conservativa per BOT devono ricevere un attento counselling in merito alla stimolazione ovarica ed essere sottoposte a stretto follow-up durante e dopo le procedure di fecondazione assistita.
    Nelle pazienti sottoposte a plurime chirurgie conservative, in considerazione della progressiva deplezione del patrimonio follicolare, è opportuno offrire la possibilità di prelievo e conservazione di ovociti o di parenchima ovarico

    Monitoraggio : 
    Le pazienti dopo terapia conservativa per BOT devono essere sottoposte a stretto e prolungato follow-up; va sottolineato che sono state descritte recidive anche a distanza di 10-15 anni dalla prima chirurgia.
    Il follow-up si basa in genere sulla combinazione di esame obiettivo generale e ginecologico, ecografia e dosaggio dei markers.
                    
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